Систем за топљење и мешање гела служи као темељна јединица у производњи тврдих шупљих капсула, преузимајући критичан задатак растварања и хомогенизације сировина-укључујући желатин (животињског-производа), ХПМЦ (хидроксипропил метилцелулозу, биљни-} (на бази) и ауробилиливеди{3} адитива као што су пластификатори (глицерол, сорбитол) и конзерванси-у стабилан раствор гела без мехурића-. Хомогеност, чистоћа и вискозитет овог гела директно одређују механичку чврстоћу, глаткоћу површине, уједначеност дебљине зида и укупан квалитет наредних омотача капсула. Испод је детаљан преглед уобичајених проблема, њихових манифестација, основних узрока и потенцијалних каскадних утицаја у овом систему.
1. Непотпуно растварање гела
Манифестација
Нерастворене честице сировог материјала-обично фини остаци у праху желатина, ХПМЦ или пулулана-остају суспендовани или таложени у раствору гела. Ове нерастворљиве честице се могу посматрати као сићушне беле или прозирне тачке под визуелном инспекцијом, а могу се открити и путем онлајн анализатора величине честица. Током процеса потапања, ове честице приањају за игле калупа, што доводи до вишеструких дефеката на формираним омотачима капсуле: неуједначена дебљина зида (дебљи на месту причвршћивања честица), храпавост површине, удубљења или чак рупе налик на рупе-ако честице отпадају током сушења. За гелове на бази ХПМЦ-, непотпуно растварање такође може да доведе до недоследног вискозитета у раствору, узрокујући да се филм гела прерано одлепи од иглица калупа. У тешким случајевима, нерастворене честице могу зачепити цевоводе за испоруку гела или мале празнине у низу иглица калупа машине за потапање, ометајући континуирану производњу.
Узроци
Недовољна температура грејања или неравномерна расподела температуре: Желатину је потребна температура загревања од 55-65 степени за потпуно растварање, док је ХПМЦ-у потребно 70-80 степени да разбије своје молекуларне ланце и равномерно се распрши. Ако је температура резервоара за мешање испод овог опсега, или ако грејни омотач има локалне вруће тачке или хладне зоне (због накупљања каменца или неисправних сензора температуре), сировине се неће потпуно растворити. На пример, желатин може да формира слој гела на хладном зиду резервоара, спречавајући даље растварање унутрашњег праха
Неадекватни услови мешања: Ниска брзина мешања (испод 60 рпм за већину система) не успева да створи довољну силу смицања за разбијање агломерираних честица сировог материјала. Кратко време мешања-посебно за ХПМЦ, које захтева 30–45 минута непрекидног мешања након хидратације-оставља честице недовољно изложеним загрејаној воденој фази. Поред тога, неправилан дизајн лопатица за мешање (нпр. лопатице уместо лопатица са високим{9}}импелерима на смицање) може да доведе до лошег мешања одозго{10}}до-одоздо, узрокујући да се сировине акумулирају на дну резервоара без контакта са загрејаним раствором.
Неправилан однос сировина-и-воде: Прекомерно дозирање сировине у односу на воду доводи до високог почетног вискозитета, који инхибира дисперзију и растварање честица. Насупрот томе, недовољно воде може довести до агломерације сировина у чврсте грудвице које је тешко разбити, чак и уз дуже мешање. За желатин, оптимални однос чврсте-према-течности је обично 1:2,5–1:3,5; одступања од овог опсега значајно повећавају ризик од непотпуног растварања.
Питања квалитета сировина: Сировине са високим садржајем влаге (преко 12% за желатин, 8% за ХПМЦ) су склоне агломерацији током складиштења, што отежава растварање. Нечисте сировине које садрже инертна пунила или деградиране компоненте такође могу да се одупру растварању, пошто деградирани молекуларни ланци губе способност хидратације и дисперзије.
2. Прекомерно стварање мехурића
Манифестација
Велики број ваздушних мехурића-у распону од микромехурића (мање од 100 μм) до макромехурића (1–5 мм)-заробљени су у раствору гела. Микромехурићи су често невидљиви голим оком, али се акумулирају на врху резервоара за мешање, док макромехурићи испливају на површину и пуцају, остављајући пенасти слој. Током процеса потапања и сушења, ови мехурићи изазивају критичне дефекте на омотачу капсуле: микромехурићи формирају ситне рупице или шупљине у зиду капсуле, смањујући механичку чврстоћу и повећавајући ризик од лома током пуњења или транспорта; макромехурићи стварају конкавне тачке или неправилне удубљења на површини капсуле, утичући на изглед и тачност димензија. За капсуле које се користе у фармацеутским апликацијама, рупице могу такође угрозити заштитно својство шкољке, што доводи до апсорпције влаге или деградације активног састојка.
Узроци
Превелика брзина мешања и турбулентан ток: Брзине мешања изнад 150 о/мин стварају интензивну турбуленцију течности, која заробљава ваздух из атмосфере у раствор гела. Радно коло-радног кола са великим смицањем, иако ефикасне за растварање, могу да погоршају стварање мехурића ако раде при превеликим брзинама, јер разбијају велике ваздушне џепове у бројне микромехуриће које је тешко уклонити.
Пребрзо или неправилно храњење сировина: Сипање прашкастих сировина у резервоар за мешање брзо ствара облак прашине који се меша са ваздухом и остаје заробљен у раствору. Храњење сировина пре него што вода достигне циљну температуру (нпр. додавање ХПМЦ у хладну воду) доводи до тога да прах формира површински филм, задржавајући ваздух испод себе док хидрира.
Недовољна вакуумска дегазација: Већина модерних система за мешање гела је опремљена јединицама за вакуум дегазацију за уклањање заробљеног ваздуха. Ако је ниво вакуума недовољан (изнад -0,08 МПа), време отпуштања гаса је прекратко (мање од 20 минута), или је вакуум пумпа неисправна, мехурићи се не могу ефикасно одвојити од гела. Поред тога, цурење у вакуумској заптивци резервоара за мешање омогућава ваздуху да поново уђе у раствор током дегазације.
Ефекти површинског напона: Додавање пластификатора или сурфактаната (ако се користи) може смањити површински напон раствора гела, што олакшава хватање ваздуха и теже спајање мехурића и подизање на површину. Висока вискозност гела (због превелике дозе сировине или ниске температуре) такође успорава излазак мехурића, продужавајући време њиховог боравка у раствору.
3. Контаминација раствором гела
Манифестација
У раствору гела се детектују стране нечистоће, укључујући металне честице (из истрошене опреме), остатке влакана (од крпа за чишћење или материјала за паковање), микробне загађиваче (бактерије, плесни) или хемијске нечистоће (остаци од средстава за чишћење). Металне честице-обично гвожђе, нерђајући челик или фрагменти бакра- су видљиве као сјајне мрље и могу да доведу до тога да индикатори нечистоће у капсулама премаше фармакопејске стандарде (нпр. садржај тешких метала изнад 10 ппм). Остаци влакана се појављују као танке, нити{7}}честице које се пријањају за површину капсуле, утичући на изглед и тестирање чистоће. Микробна контаминација, иако невидљива, доводи до прекорачења ограничења броја микроба (нпр. укупан број аеробних микроба изнад 100 ЦФУ/г) и може изазвати кварење капсуле. Хемијски загађивачи могу да реагују са сировинама, мењајући својства гела и смањујући стабилност капсуле.
Узрок
Лоше заптивање и истрошеност опреме: Напојни отвор резервоара за мешање, вентил за пражњење и заптивка вратила за мешање могу имати празнине, дозвољавајући спољним загађивачима (прашина, влакна) да уђу. Истрошене лопатице за мешање, навлаке вратила или облоге резервоара (због дуготрајне-употребе или неправилног одржавања) бацају металне честице или пластичне делове у гел. На пример, сечива од нерђајућег челика са оштећењем корозије или ерозије ослобађају честице гвожђа, док гумене заптивке деградирају и одбацују еластична влакна.
Неадекватно чишћење и дезинфекција: Остаци из претходних серија (честице сировина, наслаге гела) акумулирају се у мртвим угловима резервоара (нпр. између осовине за мешање и дна резервоара) и контаминирају нову шаржу. Неодговарајуће процедуре чишћења-као што су коришћење крпа за чишћење које нису-прехрамбене-, недовољно испирање након употребе алкалних или киселих средстава за чишћење или непотпуна санитација (нпр. неадекватна температура или време за термичку санитацију)-остављају хемијске или микробне загађиваче.
Нефилтрирана или контаминирана процесна вода: Вода која се користи за припрему гела је чест извор контаминације. Ако је систем за филтрирање воде (нпр. филтери са активним угљем, ултрафилтрационе мембране) зачепљен, оштећен или се не мења редовно, он не успева да уклони суспендоване чврсте материје, микроорганизме или тешке метале из воде. Стагнантна вода у цевоводу такође подстиче раст микроба, који се уноси у гел током мешања.
Контаминација сировина и животне средине: Сирови материјали могу садржати нечистоће ако је њихова амбалажа оштећена или ако се чувају у прашњавом, влажном окружењу. Производно окружење-као што је нефилтриран ваздух, недовољно очишћени подови или неправилно руковање од стране оператера (нпр. коришћење нестерилизованих алата)-такође може да унесе загађиваче у отворени систем мешања током храњења или узорковања.